Online Total Organic Carbon (TOC) & Ledningsevne Analysatorer til verificering af CIP Processer

Anvendelsen af online direkte TOC & Ledningsevne verificerings analysatorer placeret på CIP platform kan eliminere behovet for grabprøve analyse. Disse analysatorer bruger ingen reagenser og kan holde en stabil kalibrering i op til et år og således reducere analyse-omkostninger og øge produktionens up-time. I nogle tilfælde kan tilbagebetalingstiden for analysatoren være <1 år.

Vent 1150X600 4

Introduktion
Ofte bliver CIP processer valideret og verificeret ved hjælp af en rutineanalyse, den såkaldte “grab analyse”, på laboratoriet. Ulempen ved denne metode er, at antallet af krævede grabprøver kan være belastende med hensyn til laboratorietid og reagenser til instrumenter. Yderligere kan den tid, der medgår til at samle grabprøver og udføre disse tests, blokere procesbeholdere, der er i anvendelse, og således sætte begrænsning for kapaciteten af produktionsfaci-liteter og reducere produktionen samt påvirke økonomien.

Anvendelsen af online direkte TOC & Ledningsevne verificerings analysatorer placeret på CIP platform kan eliminere behovet for grabprøve analyse. I det sterile fabrikationsmiljø er der talrige fordele med hensyn til rengøring af de procesbeholdere, der anvendes, og ikke mindst når man holder det i renrums-området, betyder det langt mindre sand-synlighed for, at der sker konta-minering. Traditionelle rengøringsmetoder ville involvere fjernelse af procesudstyr fra det sterile fabrikationsmiljø, for at kunne rengøre og sterilisere det, inden det skal flyttes tilbage til det sterile miljø. Og denne type processer øger risi-koen væsentligt for kontaminering, da udstyret skal flyttes ind og ud af det kontrollerede miljø.

Formålet med CIP
Formålet med CIP er at udføre alle nødvendige rengøringstrin for at kunne sikre, at procesudstyret er parat til brug i næste batch. Ved masse-analyser i steril produktion med procesbeholdere kan beholderne renses i en rengøringsstation beliggende inde i renrummet. I mange tilfælde er CIP rensestationen på hjul og transportabel (se fig. 1). I andre tilfælde er procesbeholderne selv på hjul og mobile (se fig. 2) og de kan flyttes til en stationær rengørings-station inde i renrummet, og det bliver til tider refereret til som Clean Out-of Place (COP), men intentionen og nettoeffekten er den samme. Alle CIP/COP rengøringsstrin udføres med procesudstyr i det normale produktionsmiljø, hvor udstyret er i brug.

Rengøringsprocessen skal være i overensstemmelse med rengøringskrav til procesudstyret og tage hensyn til risikoen for kontaminering ved næste pro-duktionsbatch. I nogle tilfælde er risikoen for krydskontaminering fra en batch til en anden for høj til at tillade CIP og multi-brug af procesudstyret, hvor et eksempel er fremstilling af biologisk aktive produkter så som vacciner, hvor typisk separate procesarealer og udstyr er dedikerede til hvert produkt, der skal fremstilles.

Hvor risikovurderingen viser, at produktionsarealet og procesudstyret med sikkerhed kan anvendes til fremstilling af forskellige produkter, bør CIP proces-sen valideres for at demonstrere, at den afsluttende rengøring er tilstrækkelig og ikke repræsenterer nogen risiko for den næste batch.

Betydningen af Ledningsevne og Total Organic Carbon
Det tiltrækkende ved Total Organic Carbon (TOC) og ledningsevnemåling ved bestemmelse af effektiviteten af rengøringsprocessen er, at mellem to målin-
ger vil de kunne detektere de fleste organiske og uorganiske kontaminanter, inklusive selve medikamentproduktet og andre midler til rengøring anvendt i CIP processen. Ledningsevne synes at detektere uorganiske materialer, og TOC vil naturligt detektere spormængder af organiske for-bindelser, som led-ningsevnen ikke vil detektere. Ledningsevne kan anvendes til at detektere grove urenheder efterhånden, som vaskeprocessen forløber, og derefter som procesudstyret renser ned, mens TOC kan anvendes til at verificere slutresultatet af rengøringsprocessen, det vil sige det punkt, ved hvilket udstyret er renset ned til den forud bestemte acceptable renstatus for derefter at kunne frigives til at gå videre til næste produktionsbatch.

Metode
CIP metoder er processpecifikke, og de deles generelt i de metoder, der renser processens udstyr ned til et niveau, hvor den næste batch vil blive perfekt og ikke give overslæb fra sidste batch. I det sterile fabrikationsmiljø er det typisk at have et opfølgningstrin for “sterilize-in-place” (SIP) for at sikre, at pro-cesudstyret er sterilt og egnet til brug i den sterile fabrikationsproces. I disse sterile applikationer betragtes det som attraktivt at bruge CIP, da dette pro-cesudstyr ikke skal forlade det sterile fabrikationsmiljø. Det er almindeligt at se CIP teknikker anvendt i fabrikker for fremstilling af sterile hovedpartier af farmaceutiske ingredienser (API).
Afhængig af hensigten med rengøringen kan den involvere kommercielt tilgængelige detergenter til rengøring som syrer eller baser (fx CIP100 og CIP200); i andre tilfælde kan den ganske enkelt involvere brugen af kemikalier designede til at inaktivere det biologiske produkt, der fabrikeres, kombineret med al-mindeligt vand til injektion (WFI) til rensning. Der findes ingen publicerede standarder, der definerer nogle af disse processer, så brugere må selv bestemme sig for en egnet CIP proces i overensstemmelse med målet for deres proces. Et eksempel på et CIP program for en fermentor / bio-reaktor kunne se så-ledes ud:

Pre-rens
To pre-rens cykler kunne udføres med vand ved temperatur, som er relativ lav eller som omgivelsernes med henblik på at undgå denaturering af protein-baserede rester, der måtte være til stede). Typisk sendes pre-rensede cycler til dræn, og sigtet med dette trin er at fjerne hovedparten af produktrest fra beholderen.

Vask 1
Vaskecyklus for en bioreaktor kunne bestå af en detergent baseret på kaliumhydroxid. Typisk bliver denne recirkuleret gennem beholderen for at tillade kaustisk detergent at rense beholderens overflader effektivt. Temperaturen i denne del af cyklus er typisk hævet for at forstærke detergentets effektivitet.

Post Vask 1 Rens
Typisk udføres en post-vaske-rens i en arbejdsgang (single-pass to drain) udelukkende i den hensigt at fjerne den kaustiske detergents rester.

Vask 2
En anden vaskecyklus, der bruger en sammensat detergent baseret på fosforsyre udføres typisk for at fjerne rester af kaustiske rengøringsrester, igen med hævet temperatur. En sekundær effekt ved at bruge en syredetergent er, at det kan hjælpe til beskytte de rustfrie stålflader i bioreaktoren.

Post Vask 2 Rens
Efter vaskecyklus med syre udføres typisk en engangs (single-pass to drain) rengøring med WFI med høj temperatur med henblik på helt at fjerne al rest af syre.

Slut renseprogram
Et afsluttende rengøringsprogram udføres typisk med WFI med forventning til, at beholderen vil være ren og fri for nogen som helst rest af medikament af medikamentprodukt eller renseagent ved afslutningen af dette program. Det er ved den afsluttende rengøring at denne verificeres ved at tjekke, om led-ningsevne og TOC niveauer af WFI, som uddrænet af bioreaktoren, møder ‘renværdien’ (ledningsevnen er primært til at detektere eventuel rest af rense-reagens, mens TOC primært er at detektere nogen mulig rest af medikamentprodukt. Figur 3 viser Anatel PAT700 kombineret “TOC og Lednings-evne” analysator installeret på et CIP system, hvor det bruges til at måle TOC og ledningsevne i den afsluttede WFI rengøring. Under et automatiseret CIP pro-gram vil det kontrollerende PLC/SCADA system interagere med TOC & Ledningsevne verificeringsanalysatoren, typisk som følger:

Krav
De fleste CIP applikationer involverer periodisk rengøring. I nogle tilfælde kan CIP platformen bruges flere gange hver dag, specielt i de tilfælde hvor en mo-
bil CIP platform på hjul i procesarealet bruges til at rengøre flere stykker procesudstyr hver dag. I andre tilfælde kan CIP udstyret have længere perioder
med inaktivitet. Dette kan gøre membranbaserede TOC analysatorer (indirekte ledningsevne) uegnede til applikationer, hvor CIP platformen ikke er i brug i længere tid, på grund af muligheden for, at membranernevil tørre ud og derfor skal udskiftes. Det samme gælder TOC analysatorer designede til kontinuer-lig produktion, specielt de analysatorer, der anvender automatisk rekalibrering/offset kalkulation af deres multiple ledningsevneceller. Med disse analysato-rer vil det sporadiske prøve-flow tvinge analysatoren til at rekalibrere rutinemæssigt hver gang en prøve startes og således øge tiden før analysatoren kan foretage en måling. Og da dette ikke er en applikation med kontinuerligt flow, vil den lille prøvemængde, der typisk leveres til analysen, ikke egne sig for TOC analysatorer designede for kontinuerligt flow, eftersom de kræver et prøveflow over en periode på minutter, for at analysatoren kan stabilisere sig, før den starter med at rapportere TOC resultater.

En anden årsag til at membranbaserede TOC analysatorer ikke er velegnede til CIP applikationer er at de kemiske rester fra rengøringsprocessen kan for-virre membranen og påvirke dens permeabilitet og dermed kalibreringen af analysatoren. Svarende til laboratorie TOC analysatorer vil membran-baserede analysatorer anvendt til denne applikation kræve tjek af kalibrering med TOC kalibreringsreference standarder før hver anvendelse for at sikre, at membr-anen ikke er forkert påvirket eller tørret ud. Således kan membranbaserede analysatorer anvendt i CIP applikationer forøge ejerens omkostninger gennem hyppige rekalibreringer og membranudskiftninger. Ideelt kan en online, direkte ledningsevneanalysator, der er designet til tage små mængder og hurtigt lev-ere et TOC- og ledningsevneresultat, være bedst egnet for hovedparten af CIP applikationer. Når CIP processen én gang er valideret, skulle CIP processen kunne automatiseres, og “TOC & Ledningsevne” verificerings analysatoren kan ganske enkelt bruges til at verificere det afsluttende rengøringtrin, den øns-kede acceptable renstatus ved afslutningen af hvert eneste CIP program.

Validering af Applikation
Typisk er CIP processer valideret og verificeret ud fra laboratorie “grab analyser”. Udfordringen ved at skifte til online analyser kan hænge sammen med det faktum, at grabprøver højst sandsynligt vil blive kontaminerede både ved opsamlings-processen af prøver og beholderen, i hvilken grabprøven er opsam-let. Laboratorie TOC analysatorer vil derfor typisk rapportere meget højere resultater end online TOC analysatorer.
I den hensigt at bygge tillid ind i on-line TOC analysatorens resultater under valideringsprocessen kan en sporbar TOC standard køres ved start og slut af hver valideringskørsel for at sammenligne valideringskørsler og give tillid til, at analysatoren kørte korrekt ved starten af valideringskørslen og stadig kørte korrekt ved afslutning af kørslen.

 

Fig. 4 Typisk signalforløb mellem TOC &
Ledningsevne analysator og PLC

Fordelen ved online TOC analysator er at den vil rapportere et mere nøjagtigt billede af det aktuelle TOC niveau til stede i CIP kørslen og give en tidlig ad-varsel, hvis processen begynder at tendere mod at gå ud af kontrol før produktet risikerer en kontaminering. CIP applikationer kræver hyppig og regel-mæssig re-kvalifikation for at sikre, at intet har ændret sig, enten i processen eller i interaktion mellem proces,produkter og rengørinsproces-sen.
Brugen af automatiseret CIP og online TOC analysator kan levere tendensdata til støtte for en udvidet periode mellem disse re-kvalificeringer, eller endog blive anvendt til at eliminere kravene til periodisk re-kvalificering.

Vent 1150X600 3

Konklusion
CIP kan reducere risikoen for kontaminering af procesudstyr ved at holde procesudstyret indenfor renrumsmiljøet. I de fleste tilfælde vil automatisering af
valideret CIP cyklus med bekræftelse ved afsluttende kvalitet af rengøringsvandet give de mest robuste processer. TOC og ledningsevne kombineret kan bekræfte, at procesbeholderens afsluttende rengøringsvand er rent og fri for alle uorganiske stoffer ned til WFI kvaitetsniveau. TOC analysatorer er egnede til rapportering af både TOC og ledningsevne, og med anvendelsen af direkte ledningsevne og kun krævende en lille prøve er de bedst egnede til  denne ap-plikation. Og således ved at følge trenden i industrien og flytte fokus fra produkt kvalitetstestning til brug af online kvalitets testinstrumentering giver bru-gen af online TOC & Ledningsevne verificeringsanalysatorer for CIP verificering, både i form af forøget tillid til CIP proceskvalitet og på samme tid til et værktøj til fremme af procesforbedring.

High lights

  • Brugen af online TOC & Ledningsevne Analysatorer til verificering af CIP kan betale investeringen tilbage på <1 år gennem besparelser i tid og reagenser brugt til laboratorieanalyser.
  • TOC og ledningsevne i kombination kan bruges til at detektere, at procesbeholderen er fri for alt uorganisk og organisk stof helt ned til WFI niveauer.
  • TOC & Ledningsevne verifikationsanalysatorer, der anvender direkte ledningsevne og kun behøver små prøvemængder er bedst egnede til denne applikation.
  • Direkte ledningsevne TOC instrumenter har en fordel fremfor membranbaserede analysatorer,fordi uregelmæssig brug kan tillade den fugtige sti at tørre ud, hvilket kan ødelæggemembranerne.

Forfatterbiografi
Tony Harrison er emneekspert ved UK British Standards Institute (BSI) cleanroom mirror group og en af UK emneeksperterne vedrørende ISO TC209 Working Group 01 arbejdende med revision af ISO 14644-1 og -2. Han er også Convenor of ISO TC209 Working Group 02 beskæftiget med revision af ISO 14698-1 og -2 for klassifikation af renrummiljø med mikrobiologisk renhed. Tony er ansat ved Hach Company som Senior Product Manager.
www.hach.com
Information 1-800-866-7889 ext 6508

Mere information
Vil du vide mere om Anatel PAT700 online TOC og ledningsevne analysatorer til online måling ifbm. Rengøringsvalidering og onlinefrigivelse af WFI-vand kan du kontakte: Produktspecialist Alexander Sangsong Fogh e-mail: asf@holm-halby.dk, tlf.: 4326 9406

Copyright © 2019 | Holm & Halby A/S